Ricercatori della Scuola di Medicina dell’Università della Pensilvania stanno sviluppando una nuova metodologia che utilizza cellule di lievito per lo studio di farmaci in grado di combattere disordini neurodegenerativi come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) o malattia di Lou Gehrig. Recentemente sono state identificate diverse mutazioni a carico di una proteina chiamata TDP-43, che è implicata nella sclerosi laterale amiotrofica e in alcuni tipi di demenza fronte temporale.

Aaron D. Gitler, PhD, autore principale dello studio e professore associato di Biologia Cellulare e dello Sviluppo, spiega “Abbiamo creato un modello che utilizza cellule di lievito, le stesse che si usano per fare il pane o la birra, che esprimono la proteina TDP-43 . In queste semplici cellule la proteina TDP-43 forma aggregati esattamente come nelle cellule nervose umane. Nel nostro lavoro abbiamo individuato quale porzione della proteina mutata è responsabile dell’aggregazione e quale della sua tossicità”. Gitler e i suoi colleghi hanno pubblicato i risultati delle loro ricerche questa settimana sull’edizione online della rivista the Proceedings of the National Academy of Sciences.

Due anni fa altri ricercatori dell’Università della Pensilvania avevano scoperto, dall’analisi post-mortem di tessuti provenienti da pazienti con sclerosi laterale amiotrofica o demenza fronte temporale che la proteina TDP-43 si accumulava in maniera anomala nel cervello e nel sistema nervoso di questi pazienti.

La proteina TDP-43 è in genere coinvolta in diversi processi cellulari tra cui il processamento del DNA e dell’RNA. Gli studi più recenti sulle mutazioni di TDP-43 confermano un suo ruolo nello sviluppo della malattia.

La formazione di aggregati è un processo che impiega decenni nelle cellule umane ma i ricercatori hanno ora a disposizione un modello in cui lo stesso processo avviene in ore. Questo permette di effettuare rapidi studi genetici per identificare proteine che possono contrastare gli effetti di TDP-43 mutata, di visualizzare il processo di aggregazione e di studiare molecole in grado di eliminare o impedire la formazione degli aggregati.

Gitler afferma che il loro modello rappresenta una strumento molto potente per effettuare screening su larga scala che permettano di individuare piccole molecole in grado di impedire la formazione degli aggregati di TDP-43 o proteggere la cellula dagli aggregati già formati.

In genere la proteina TDP-43 si trova nel nucleo delle cellule, tuttavia, in caso si sclerosi laterale amiotrofica o demenza fronte temporale, essa viene in qualche maniera sequestrata nel citoplasma cellulare, dove forma aggregati. Gitler ha spiegato che quanto TDP-43 viene espressa nelle cellule di lievito a livelli paragonabili a quelli delle cellule umane la proteina rimane confinata nel nucleo.

Tuttavia se la proteina viene espressa a livelli maggiori si formano gli aggregati nel citoplasma. Se l’espressione viene aumentata ancora TDP-43 diventa tossica e le cellule di lievito non sono più in grado di crescere. Questo esperimento suggerisce, per la prima volta, che gli aggregati di TDP-43 possono essere direttamente responsabili della tossicità cellulare.

Negli studi condotti su tessuti post-portem di pazienti con sclerosi laterale amiotrofica e demenza fronte temporale i ricercatori avevano inoltre individuato alcuni frammenti di TDP-43 molto abbondanti negli aggregati tossici. Sapendo questo Gitler e i suoi colleghi hanno tagliato la proteina TDP-43 in molti frammenti per individuare quale di questi fosse responsabile della formazione degli aggregati e della tossicità. Hanno scoperto che un frammento simile al frammento trovato negli aggregati umani è tossico anche nelle cellule di lievito.

I ricercatori sono in grado di esprimere ogni gene nelle cellule di lievito e questo permette di individuare altri geni che possano contrastare la tossicità di TDP-43. Inoltre Gitler e suoi colleghi stanno effettuando studi farmacologi con il loro modello. “Possiamo analizzare centinaia di migliaia di molecole per individuare quella in grado di bloccare la tossicità di TDP-43. Successivamente potremmo sperimentare i risultati ottenuti sugli animali.”

Co-autori dello studio sono: Brian S. Johnson dell’Università della Pensilvania, J. Michael McCafferty della “Johns Hopkins”, e Susan Lindquist, del Whitehead Institute for Biomedical Research (MA). La ricerca è stata in parte finanziata dall’ Università della Pensilvania- Institute on Aging.

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