De Palma C, Falcone S, Panzeri
C, Radice S, Bassi MT, Clementi E.
Endothelial nitric oxide synthase overexpression by neuronal cells in neurodegeneration:
a link between inflammation and neuroprotection.
Di cosa si tratta?
Il lavoro è incentrato sulla comprensione di un dato anatomopatologico consolidato e riscontrato in molte
malattie neurodegenerative, soprattutto nella
sclerosi laterale amiotrofica: l'espressione della isoforma endoteliale della sintasi del nitrossido (NO) in
cellule neuronali delle corna anteriori del midollo.
Normalmente, questo enzima non è espresso
dalle cellule neuronali.
NO è un messaggero importante con funzioni diverse, che vanno dalla regolazione del metabolismo al controllo a
feedback di vie di segnale (esempio omeostasi del
calcio e metabolismo degli sfingolipidi);
è poi il mediatore principe della
vasodilatazione fisiologica e del tono vascolare.
Il modello di studio sono cellule di neuroblastoma
umano in cui si è transfettata una proteina, l’alsina, recante una mutazione da noi descritta come
causativa di una forma di sclerosi laterale amiotrofica
giovanile (Panzeri et al., Brain 129: 1710-1719, 2006).
Noi dimostriamo che
Questa attivazione protegge le cellule neuronali
da insulti eccitotossici (NMDA) e dall’azione tossica
della stessa alsina mutata.
La overespressione della NO sintasi endoteliale in cellule neuronali in corso di neurodegenerazione
è un meccanismo di compenso delle cellule stesse che aumentando la espressione
di questo enzima cercano di proteggersi dal danno neuronale;
fanno questo sfruttando la concomitante infiammazione
Quale
malattia riguarda (o quali, se sono più di una).
Il modello è la sclerosi amiotrofica
giovanile, ma il dato si può estendere a tutte le patologie neurodegenerative,
in quanto in tutte si hanno infiammazione e overespressione
della NO sintasi endoteliale
in neuroni.
Quante persone sono affette dalla malattia.
La sclerosi laterale amiotrofica è molto
rara, tuttavia l'estensione del dato alle malattie neurodegenerative
in genere ne aumenta il significato fisiopatologico.
Perché si tratta di un risultato importante.
Innanzitutto è la prima volta che si dà un senso biologico a un evento consistentemente descritto e mai studiato, poi
si chiarisce per la prima volta che NO può avere un ruolo citoprottetivo
fisiologico in cellule neuronali. Infine, il ruolo
dell’infiammazione nelle patologie neurodegenerative
è dibattuto: noi suggeriamo che possa avere un ruolo "positivo-protettivo"
in corso di neuro degenerazione.
Quali prospettive apre per le persone malate (o
comunque per la ricerca su questa malattia).
Al momento si può dire poco dal punto di vista terapeutico,
tuttavia esistono farmaci in grado di rilasciare NO in modo simile a quello
generato dalla NO sintasi endoteliale
(per esempio isosorbide dinitrato):
una valutazione dell'impatto terapeutico di questi donatori in
modelli di neurodegenerazione in vivo sarebbe dunque una cosa importante da fare.
Vi è poi l'aspetto importante di ricerca: quali sono i meccanismi
di citoprotezione NO-mediati in neuroni degeneranti;
ruolo di NO nella funzionalità di questi neuroni, ad esempio nella trasmissione
sinaptica, nel mediare l'interazione glia-neuroni.