Clinical trial con acido valproico per la sclerosi laterale amiotrofica

Sanne Piepers, Sonja De Jong, Jan H. Veldink, Ingeborg Van der Tweel, W.-Ludo Van der Pol, Geert-Jan G. Groeneveld, Esther V. Uijtendaal, Imke Bartelink, H.-Bart Van der Worp, H-Jurgen Schelhaas, Nijmegen, Netherlands, Marianne De Visser, J. B. M.-Vianney De Jong, Amsterdam, Netherlands, John H. J. Wokke, Leonard Van den Berg, Utrecht, Netherlands

SCOPO: Effettuare un clinical trial randomizzato, sequenziale, controllato con placebo, per valutare gli effetti dell’acido valproico (VPA) sulla sopravvivenza dei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica e per studiare gli effetti dell’acido valproico sulla trascrizione del gene SMN e sull’espressione della proteina.

BACKGROUND: La sclerosi laterale amiotrofica è una malattia devastante. L’unico trattamento terapeutico che sembra rallentare la progressione della malattia è rappresentato dal riluzolo. L’acido valproico è un farmaco già approvato dall’FDA di cui sono ben noti la farmacocinetica e gli effetti tossici. L’acido valproico agisce su molteplici meccanismi neuronali che potrebbero avere un ruolo nella patogenesi della SLA. L’atrofia muscolare spinale è causata da una delezione in omozigosi del gene di sopravvivenza del motoneurone SMN1. Il gene SMN2, quasi identico a SMN1, gioca un ruolo importante nel determinare la gravità della malattia. E’ stato dimostrato che una minor produzione della proteina SMN è associata con un aumento della suscettibilità e della severità della sclerosi laterale amiotrofica. L’acido valproico potrebbe aumentare i livelli di espressione della proteina SMN inibendo la deacetilazione degli istoni (nota: in generale l’acetilazione degli istoni-le proteine che compattano il DNA-aumenta la trascrizione mentre la deacetilazione la diminuisce) e quindi aumentare la sopravvivenza dei pazienti di SLA.

METODI: E’ stato effettuato un clinical trial analizzando principalmente gli effetti dell’acido valproico sulla morte, la ventilazione assistita permanente o la tracheotomia. Secondariamente è anche stato analizzato il declino della funzionalità motoria utilizzando la scala di valutazione ALS-FRS. Il genotipo di tutti i pazienti è stato analizzato per valutare il numero di copie dei geni SMN1 e SMN2. Prima e quattro mesi dopo il trattamento i livelli di mRNA di SMN sono analizzati mediante RT-PCR mentre i livelli della proteina SMN sono stati valutati con saggi ELISA.

RISULTATI: Sono stati studiati 163 pazienti. L’acido valproico non ha avuto alcun effetto sulla sopravvivenza e sul declino delle funzionalità motoria di pazienti con SLA (probabilità cumulativa di sopravvivenza dopo 12 mesi: 0.72 nel gruppo trattato con VPA e 0.88 nel gruppo di controllo, dopo 16 mesi 0.59 nel gruppo trattato con VPA e 0.68 nel gruppo di controllo). Il trattamento con VPA non ha avuto alcun effetto sulla trascrizione del gene SMN e sull’espressione proteica.

CONCLUSIONI: Questo studio ha mostrato che non ci sono prove che l’acido valproico possa avere un effetto positivo sulla sopravvivenza e sul mantenimento delle funzionalità motorie in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica.