Jeffrey Rothstein, ricercatore supportato dall’ MDA (muscular dystrophy association) e direttore del centro SLA dell’ MDA alla Johns Hopkins University di Baltimora, ha identificato un antibiotico che potrebbe essere efficace contro la SLA, rimuovendo l’eccesso di glutammato.

Rothstein dice che non ha problemi a chiamare la SLA una “malattia multifattoriale”.

“Ci sono molti pathways coinvolti” ha detto Rothstein in una recente intervista telefonica. “Nel momento in cui un paziente sviluppa la malattia clinica, c’è l’attivazione di molti pathways tossici.

La risposta infiammatoria è uno di questi, la lesione ossidativa in corso un altro, le disfunzioni mitocondriali sono potenzialmente un altro e la perdita di trasportatori del glutammato un altro.

Non c’è un evento principale, sono tutti fattori che contribuiscono”

Rothstein dice che non c’è niente di sbagliato ad attaccare uno di questi pathways per migliorare i sintomi della SLA, ma c’è una cosa che lo affligge.

“L’unico farmaco provato contro la SLA è il riluzolo, un antiglutammato. Anche se non è un farmaco molto buono, è l’unico farmaco che ha funzionato in clinical trials.

Con tutte queste teorie, abbiamo ancora soltanto un farmaco, e non è un farmaco eccezionale. Ogni volta che troviamo un nuovo pathway, lo “rincorriamo” con nuovi farmaci

Quello che non abbiamo mai fatto è dire -il riluzolo ha funzionato; perchè non sviluppiamo un altro farmaco nello stesso pathway, magari uno che è più potente?- Non abbiamo mai ottimizzato la terapia per questo pathway.”

Rothstein considera il pathway antiglutammato una “risorsa non sfruttata” nel trattamento della SLA. Molti dei farmaci che sono stati provati, dice, erano basati sull’idea di bloccare i recettori del glutammato, il posto dove, nella cellula bersaglio, il glutammato si lega. Ma per Rothstein, ci sono altri modi per sbarazzarsi dell’eccesso di glutammato, il primo sospetto della causa e della perpetuazione della SLA.

Il glutammato, anche noto come un aminoacido eccitatorio, è il trasmettitore chiave del sistema nervoso. E’ necessario per i segnali per viaggiare dai motoneuroni (i neuroni che regolano il movimento) alti, nel cervello, ai motoneuroni bassi, nella spina dorsale, che poi mandano il segnale ai muscoli. Ma l’eccesso di glutammato è veleno per la cellula; deve essere riciclato velocemente prima di raggiungere livelli tossici.

E’ a questo punto che i trasportatori del glutammato entrano in gioco. Il loro lavoro è far si che il glutammato venga portato via dallo spazio tra i neuroni non appena ha finito di fare il suo lavoro di trasmissione del segnale.

“Nessuna azienda farmaceutica ha sviluppato con successo farmaci che agiscano su questi trasportatori”, dice Rothstein.

Nei pazienti con SLA, dice Rothstein, “i trasportatori del glutammato sono downregolati (diminuiscono). Perché lo sono non si sa, ma quando sono downregolati, quando non sono lì, tu aumenti la tossicità per i neuroni.

"Se vuoi prendere solo quella parte dell’equazione, puoi dire “Controbilanciamo questo fenomeno; upregoliamoli e controbilanciamo la perdita”.

Questo è un risultato al quale Rothstein e colleghi, supportati dall’MDA stanno lavorando da diversi anni. Tuttavia, soltanto recentemente hanno trovato un farmaco che potrebbe funzionare.

Con un finanziamento del National Institutes of Health's Institute of Neurological Disorders and Stroke, Rothstein e colleghi hanno analizzato 1040 farmaci già approvati dal Food and Drug Administration per la loro azione diretta su cellule coltivate in laboratorio, cercando per “l’ago nel pagliaio” che potrebbe aumentare la produzione almeno di 1 traspotatore.

Rothstein crede che l’ago sia stato trovato nel ceftriaxone, un antibiotico beta-lattamico. Rothstein ha già iniziato a fare i prossimi passi.

Primo, dopo il “successo” positivo dello screening sulle cellule, il suo gruppo ha dato ceftriaxone a topi sani e ha trovato che il farmaco attiva il gene nel loro cervello e porta effettivamente ad un aumento della proteina. Successivamente ha somministrato il farmaco a topi modello per la SLA, dove la malattia è stata causata mutando il gene SOD1.

“Ha funzionato”, ha detto. Ora il gruppo di Rothstein sta progettando un clinical trial in pazienti con SLA.

“Molti antibiotici non arrivano al cervello,” dice Rothstein, “quindi non hanno valore. Ceftriaxone arriva al cervello ma deve essere somministrato intravena per raggiungere livelli efficaci.” Nessuno sa quanto spesso l’infusione intravenosa deve essere effettuata, dice.

Il gruppo di Rothstein, insieme ad un consorzio nazionale, sta pianificando un clinical trial con il ceftriaxone, che coinvolgerà 40 centri “il più grande clinical trial che sia mai stato fatto”, dice, notando che la sua regolazione deve ancora essere definita.

Ma Rothstein è veloce ad aggiungere che ceftriaxone e altri antibiotici del suo tipo, non sono la tappa finale del miglioramento del trasporto del glutammato nella SLA.

“Il punto è di non spendere il resto delle nostre vite lavorando con antibiotici”, dice,” C’è di più. Se questo funziona, possiamo trovare farmaci non antibiotici che hanno la stessa attività?”

“L’ obbiettivo a lungo termine nello sviluppo dei farmaci è trovare farmaci che hanno le stesse attività biologiche ma non le caratteristiche degli antibiotici.”