CLINICAL TRIALS: STATO DELLE INFORMAZIONI

Riassumiamo qui un recente articolo apparso sul numero del 6 Novembre della rivista Neurology sui 20 farmaci che i ricercatori che si occupano di SLA hanno segnalato per ulteriori indagini cliniche. Il ricercatore del Packard Bryan Traynor, M.D., è il primo autore. Merit Cudkowicz, M.D., che consiglia i ricercatori clinici del Packard nella organizzazione dei trials, è l’autore anziano.

I ricercatori conoscono diversi processi che sono responsabili della morte dei motoneuroni nella SLA. I sei processi principali - che includono eccitotossicità, infiammazione e disfunzioni mitocondriali - coinvolgono reazioni che sono parte della normale attività cellulare ma che non funzionano correttamente nella malattia.

Quindi nell’identificare farmaci da analizzare in clinical trials di fase III – i principali studi nazionali che rivelano se qualche sostanza è effettivamente utile nella terapia clinica – gli autori si sono interessati principalmente di quelle sostanze che potrebbero correggere o migliorare qualcuno dei sei processi noti.

Naturalmente sono stati considerati anche la sicurezza e gli effetti collaterali delle varie sostanze. Tutte le sostanze che hanno dato risultati positivi nei modelli animali della malattia o che hanno mostrato effetti neuroprotettivi in studi precedenti condotti su un numero minore di pazienti sono state aggiunte alla lista.

La lista di 113 sostanze ottenuta è stata diffusa tra la ALS research communit ed è stata ridotta a 24 sostanze. Dopo che un farmacologo clinico ha analizzato la sicurezza e il modo in cui le sostanze ancora presenti nella lista venivano metabolizzate nel corpo il numero di farmaci della lista è sceso a 20.

Questo è un campione dei farmaci inclusi nella lista. I rimanenti sono elencati sotto.

* AEOL 10150 (Aeolus Science Inc.). Ha come bersaglio il danno indotto dai radicali liberi nella SLA. Questo farmaco è un potente antiossidante ed è stato dimostrato che aumenta la sopravvivenza di topi modello per la malattia del 196%.

* Arimoclomol (Cytrx Corp.). Aumenta la produzione delle proteine dello shock termico che, è noto, proteggono le cellule da stress improvvisi. Arimoclomol prolunga la vita di topi modello della malattia (mutanti per SOD1) del 22%. E’ stato anche ben tollerato in un piccolo trial condotto su volontari sani. Un clinical trial di fase II sta attualmente reclutando pazienti. (www.clinicaltrials.gov NCT00244244).

* Ceftriaxone (Roche Laboratories). Contribuisce alla protezione contro l’eccitotossicità – un tipo di danno associato alla iper-attività dei recettori del glutammato. Il farmaco aumenta indirettamente la rimozione del glutammato dalle sinapsi dei motoneuroni. Inoltre penetra nel sistema nervoso centrale e rimane attivo nel corpo per periodi relativamente lunghi. Un clinical trial combinato di fase II e III inizierà a reclutare pazienti prossimamente.

* Coenzima Q10 (generico). Rafforza l’attività dei mitocondri, organuli cellulari che rappresentano il centro energetico della cellula e sono particolarmente vulnerabili nella SLA. Questo farmaco penetra nel sistema nervoso centrale e alte dosi sono sicure e ben tollerate nei pazienti con SLA. Un clinical trial di fase II sta reclutando pazienti (www.clinicaltrials.gov NCT00243932).

* Memantina (Forest Laboratories, Inc.). I motoneuroni contengono un numero di recettori per il glutammato più elevato rispetto agli altri neuroni. La relativa abbondanza di queste proteine, chiamate recettori AMPA, potrebbe spiegare perché i motoneuroni sono sensibili al danno indotto dall’eccesso di glutammato - un fenomeno chiamato eccitotossicità. Grazie alla sua capacità di bloccare i recettori AMPA e il conseguente effetto protettivo sui neuroni, la memantina è stata approvata per la cura del morbo di Alzheimer. Il farmaco è ben tollerato dai pazienti ma non sono disponibili dati per un suo utilizzo nella SLA.

* IGF-1 (Cephalon). Agenti chiamati fattori neurotrofici permettono alle cellule nervose di differenziare e contribuiscono al mantenimento del fenotipo delle cellule nervose adulte. Negli Stati Uniti in un clinical trial di fase III, uno di questi fattori, insulin-like growth factor 1 (IGF-1), ha rallentato la perdita delle funzioni dei pazienti di SLA del 26%. In contrasto con questo risultato, un clinical trial con IGF-1 condotto in Europa ha avuto risultati negativi. L’incertezza di questi risultati ha incoraggiato lo sviluppo di un terzo clinical trial di fase III. IGF-1 è una molecola piuttosto grande e questo potrebbe complicare la sua penetrazione nel sistema nervoso centrale. Studi precedenti hanno dimostrato che il farmaco è bel tollerato (www.clinicaltrials.gov NCT00035815).

* ONO-2506 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.). Agisce sugli astrociti, cellule di supporto dei motoneuroni e che hanno un ruolo nella SLA. Questo agente è l’immagine speculare di un farmaco utilizzato contro l’epilessia, il valproato, che ripristina il normale comportamento degli astrociti dopo danno cerebrale. ONO-2506 ha proprietà anti-infiammatorie e anti-eccitatorie che potrebbero essere utili. Si stanno analizzando i dati di un clinical trial di fase II mentre un clinical trial di fase III con il valproato ha iniziato a reclutare pazienti in Europa (NCT00136110).

* Sodio fenilbutirrato (Scandinavian formulas). E’ un farmaco approvato dalla FDA per l’ iperammoniemia, il risultato di un disordine metabolico. Comunque è interessante nella SLA per la sua capacità di aumentare l’attività di geni utili. Questo farmaco estende di circa il 22% la sopravvivenza di topi modello per la SLA. Uno studio per valutarne la sicurezza è attualmente in corso su 40 pazienti di SLA.

Talidomide (Celgene) Topi privi del gene per VEGF (fattore di crescita per l’endotelio vascolare) sviluppano i sintomi della SLA. Inoltre è noto che anomalie in questo gene aumentano il rischio di sviluppare la SLA negli esseri umani. Dal momento che una delle funzioni naturali del VEGF è di aumentare la crescita e la permeabilità dei vasi sanguigni, analizzare un farmaco che blocchi questo fenomeno, soprattutto visti i legami con la SLA, potrebbe essere rivelatore. Un clinical trial di fase II sta attualmente reclutando pazienti. (NCT00140452 www.clinicaltrials.gov)

Altre sostanze presenti nella lista sono: Celastrol, Copaxone, IGF1 attraverso terapia adeno-virale, Minociclina, inibitore della Naadalase, NBQX, Nimesulide, Nimodipine, Riluzole, Scriptaid, Talampanel, TCH346, Trehalose, Vitamina E.